La tesis doctoral de Rafael Ramis Cortés propone una metodología computacional para el análisis de la agregación de la α-sinucleína, una proteína relacionada con enfermedades neurodegenerativas 

El aumento de la esperanza de vida en los últimos siglos ha dado lugar al surgimiento de nuevas patologías asociadas a la vejez, las cuales suponen un desafío para los científicos. Entre ellas destacan las enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson. Esta enfermedad, es actualmente la segunda con más incidencia a nivel mundial, solo por detrás de otra enfermedad neurodegenerativa, el Alzheimer.

En 1997, se descubrió la relación entre el Parkinson y una proteína neuronal específica, conocida como α-sinucleína. Se encontró que esta proteína agregaba (se acumulaba) en forma de fibras insolubles en las neuronas afectadas en los pacientes de Parkinson y otras enfermedades similares, tales como la esclerosis lateral amiotrófica.

Multitud de factores aumentan o disminuyen la tendencia de la α-sinucleína a formar agregados insolubles. Entre ellos destacan la presencia de mutaciones en la proteína, distintas modificaciones químicas de los aminoácidos que la forman o sus interacciones con metales o con otras biomoléculas.

Una particularidad de la α-sinucleína es que, a diferencia de otras proteínas, no tiene una única estructura (o conformación) tridimensional, sino que esta cambia continuamente y debe ser descrita como un conjunto de conformaciones muy diferentes entre sí. Por esto, se clasifica como proteína intrínsecamente desordenada (IDP, por sus siglas en inglés). Estas proteínas constituyen en torno a un 30% del total de proteínas en el organismo. Patologías como el Alzheimer o la diabetes también están relacionadas con la agregación de IDPs.

El estudio experimental de estas proteínas es especialmente difícil debido a su variabilidad estructural. Por este motivo, las simulaciones por ordenador son una herramienta prometedora para facilitar la interpretación de los datos experimentales en este contexto, e incluso para ser usadas de manera predictiva. Las simulaciones de dinámica molecular permiten generar y visualizar como una película el comportamiento de la proteína bajo distintas condiciones. Sin embargo, no existe todavía un enfoque computacional universalmente aceptado como “óptimo” para simular IDPs; es un campo de investigación actualmente abierto.

Los objetivos principales de la tesis doctoral de Rafael Ramis Cortés, defendida en la Universidad de las Illes Balears, fueron la introducción de una nueva metodología computacional, basada en dinámicas moleculares, específicamente adaptada a la α-sinucleína, y su aplicación a algunas variantes de esta proteína halladas en forma de agregados en pacientes de Parkinson. En particular, una variante con las lisinas glicadas (modificadas por azúcares), dos variantes enlazadas a cobre, una variante enlazada a calcio y una variante con las metioninas oxidadas. De esta manera, se obtendría una mayor comprensión a nivel molecular de cómo estos factores alteran las conformaciones de la α-sinucleína y, por lo tanto, de su mayor tendencia a agregar.

La metodología introducida se basó en combinar las llamadas dinámicas moleculares de grano grueso (o “coarse grain”) con una variante de la técnica conocida como “replica-exchange”. Las dinámicas moleculares de grano grueso simplifican la representación de la proteína y del disolvente que la rodea, permitiendo una aceleración de los cálculos. La técnica de “replica-exchange” ayuda a la proteína a superar barreras energéticas, lo que mejora el muestreo de conformaciones.

La novedad del enfoque introducido consistió en incrementar las interacciones proteína-disolvente en el modelo llamado “SIRAH”, usado para dinámicas de grano grueso, con el fin de capturar adecuadamente las conformaciones extendidas de la α-sinucleína (algo que los enfoques tradicionales no consiguen).

En cuanto a las variantes simuladas utilizando este enfoque, se observa que, en todas ellas, una región hidrofóbica de la α-sinucleína conocida como dominio NAC está más expuesta al disolvente en comparación con la proteína nativa. En la literatura se había propuesto anteriormente que la formación de agregados de esta proteína comenzaría con interacciones hidrofóbicas entre dominios NAC de distintas moléculas de α-sinucleína, por lo que la mayor exposición observada en las variantes estaría relacionada con su mayor tendencia a la agregación.

La metodología introducida es eficiente y fácilmente aplicable a otras variantes de la α-sinucleína, de manera similar a como se ha aplicado en esta tesis, y la misma estrategia podría extenderse a otras IDPs. En conjunto, los resultados obtenidos serán útiles para guiar el diseño racional de fármacos contra el Parkinson y enfermedades relacionadas, basados en la inhibición de la agregación de la α-sinucleína.

Ficha de la tesis doctoral

• Título: On the structural and conformational effects of glycation and metal binding on the intrinsically disordered protein α-synuclein
• Doctorando: Rafel Ramis Cortés
• Directores: Joaquín Ortega Castro y Juan Frau Munar        
• Programa de doctorado: Química Teórica y Modelización Computacional 

Fecha del evento: 03/02/2021

Fecha de publicación: Wed Feb 03 06:50:00 CET 2021