La tesis doctoral de Ángel Sampedro Palerm investiga un grupo de nuevos compuestos de base escuaramida para determinar su potencial como agentes antitumorales, como marcadores celulares fluorescentes y como espaciadores autoimmolativos

La tesis doctoral de Ángel Sampedro Palerm, defendida en la UIB, continúa el trabajo realizado anteriormente en el grupo de investigación en Química Supramolecular en relación con la actividad biológica de moléculas de base escuaramida. La tesis se ha realizado en los laboratorios de Química Orgánica y la han dirigido los doctores Carme Rotger y Antoni Costa, del Departamento de Química de la UIB.

En una investigación previa se había determinado la actividad antitumoral de un grupo limitado de oligoescuaramidas cíclicas. Éste es un nuevo tipo de sustancias, sintetizadas por primera vez en el grupo de investigación de la UIB, y por lo tanto resultaba importante analizar cómo afectaban las variaciones estructurales en la actividad antitumoral. Como parte de los trabajos de la tesis se realizaron modificaciones que afectaban a la estructura de los macrociclos y de los residuos laterales. Si bien la actividad antitumoral de los nuevos productos resultó similar a la que se había obtenido previamente, este estudio ha identificado la facilidad de internalización celular de las oligoescuaramidas cíclicas y ha permitido ampliar el conocimiento referido a la síntesis y las propiedades de derivados de escuaramidas.

Para probar inequívocamente que una molécula cualquiera penetra dentro de una célula, hay que utilizar sustancias marcadas, es decir, moléculas que emiten una señal, preferentemente fluorescente, desde dentro de la célula. En esta tesis se han preparado y caracterizado tres marcadores diferentes empleando fluoróforos derivados de pireno, fluoresceína y BODIPY, respectivamente, que se pueden seguir por microscopia confocal. En el caso más favorable, con un marcador de tipo BODIPY, se ha podido determinar sobre diversas líneas celulares que la internalización celular transcurre vía endocitosis y que, en último término, el marcador fluorescente se localiza de forma precisa en los endosomas tardíos.

Para explicar la interacción entre las oligoescuaramidas y las células, paso clave para activar la endocitosis, la tesis plantea una hipótesis de partida basada en la interacción entre las oligoescuaramidas y componentes de membrana fosforilatos. La fuerte interacción que se observa entre las oligoescuaramidas y los modelos fosforilatos, como la manosa-6-P, la AMP y otros, apoya dicha hipótesis.

Dado que las oligoescuaramidas cíclicas pueden atravesar la membrana celular, se planteó la posibilidad de utilizar las oligoescuaramidas como transportadores moleculares. Esta función requiere previamente el diseño de un espaciador autoinmolativo para unir la oligoescuaramida a una carga que puede ser un fármaco. Los estudios realizados en esta línea han permitido identificar un nuevo espaciador formado por una escuaramida conjugada con un disulfuro que, en presencia de un reductor presente en todas las células como es el glutatión (GSH), libera la carga de forma efectiva. Este resultado ha abierto una puerta hacia el desarrollo de fármacos antitumorales más selectivos.

Hay que resaltar que el descubrimiento de nuevos fármacos, marcadores biológicos o cualquier otro tipo de molécula con actividad biológica no es posible sin la realización de experimentos en el nivel celular. En este sentido, la tesis de Àngel Sampedro ha contado con el apoyo y la colaboración de los doctores Silvia Fernández y Príam Villalonga, del grupo de investigación en Biología Celular del Cáncer (IUNICS-UIB), y de la doctora Ruth Villalonga. Esta colaboración se ha traducido en la realización de numerosos experimentos en el nivel celular que, en conjunto con los resultados químicos, han permitido avanzar en el conocimiento del potencial terapéutico de las escuaramidas.

La tesis doctoral de Ángel Sampedro se ha hecho en el marco de dos proyectos de investigación. Uno es el proyecto «Química supramolecular aplicada al diseño, la síntesis y la evaluación de compuestos bioactivos de acción antiinflamatoria, antitumoral y antiparasitaria» (SUPRAMED), financiado en el marco del programa CONSOLIDER-Ingenio, y el otro es el proyecto «Estudis relatius a la Química Supramolecular de sistemes aromàtics i de base esquaramida: aplicacions biològiques i tecnològiques», financiado en el marco del Plan nacional de R+D+I.

 

Ficha de la tesis doctoral

• Título: Oligoescuaramidas cíclicas: síntesis y actividad biológica
• Autor: Ángel Sampedro Palerm
• Programa de doctorado: Ciencia y Tecnología Química
• Departamento: Química
• Directores: Antoni Costa Torres y Carme Rotger Pons

 

Fecha de publicación: 26/05/2015