Nuevas estrategias terapéuticas para tratar el linfoma de células del manto

La tesis doctoral de Margalida Serra Sitjar investiga la importancia de las proteinas FOXO3a y FOXM1 en la supervivencia del linfoma de células del manto, y propone que la administración del oxaliplatino puede incrementar la eficacia de las terapias contra este linfoma poco frecuente, pero altamente agresivo

 

El linfoma de células del manto (LCM) es un subtipo de linfoma no-Hodgking de célula B poco frecuente, pero con un comportamiento clínico muy agresivo. En la actualidad, se considera una condición incurable, dadas la alta incidencia de recaídas y la resistencia de los pacientes a los tratamientos. Ello hace que sea necesario profundizar en la investigación de nuevas dianas terapéuticas y de nuevos fármacos con la finalidad de establecer una terapia eficaz para el tratamiento del LCM.

La tesis doctoral de Margalida C. Serra Sitjar, defendida en la Universidad de las Islas Baleares, ha estudiado la respuesta de las células de LCM a nuevos agentes así como a fármacos usados de manera rutinaria en la práctica clínica, y ha analizado el papel de dos proteínas importantes para el proceso tumoral, com son el oncogén FOXM1 y el supresor tumoral FOXO3a. La desregulación de las dos proteínas se ha relacionado con el desarrollo y progresión de diferentes tipos de tumores, y con la adquisición de resistencia a la quimioterapia. Como primera estrategia terapéutica, se activó el supresor tumoral p53 con el agente nutlin-3a así como con agentes de daño al DNA. Estos tratamientos producen una disminución de la viabilidad celular y un aumento de la apoptosis en líneas celulares y en cultivos primarios de LCM. Estos efectos van acompañados por una activación del supresor tumoral FOXO3a y una inhibición del oncogén o FOXM1. Estos efectos son dependientes de p53, dado que a las células que presentan mutaciones o deleciones a p53 los diferentes tratamientos no afectan a las proteínas del eje FOXO3a-FOXM1.

Como segunda estrategia se inhibió la actividad de FOXM1 con diferentes agentes y se consiguió disminuir la viabilidad celular y se promovió la muerte por apoptosis en células de LCM, independientemente del estado de p53. Estos resultados abren la puerta a nuevas estrategias basadas en la inhibición de este oncogén, que podría constituir un tratamiento interesante para las células que presentan mutaciones a p53 y que no responden de manera efectiva a las terapias habituales.

Como tercera estrategia se estudió la respuesta celular al oxaliplatino, un fármaco clínicamente activo incluido en un régimen de poliquimioterapia (GemOx-R) que ha demostrado buenos resultados en pacientes de LCM. Los resultados obtenidos han demostrado la mayor eficacia del oxaliplatino respecto de su análogo cisplatino en el tratamiento de células de LCM. Además, en estudios de combinación se ha demostrado la existencia de un efecto sinérgico entre el oxaliplatino (y no el cisplatino) y la citarabina, uno de los principales fármacos utilizados en el tratamiento del LCM. A la luz de estos resultados, se podrían diseñar nuevas terapias basadas en la administración de oxaliplatino, ya sea en monoterapia como en combinación con citarabina, que podrían suponer una mejora en la eficacia del tratamiento del LCM.

Por otro lado, los resultados obtenidos indican la relevancia de las proteínas FOXO3a y FOXM1 como nuevas dianas terapéuticas en LCM, y sugieren que la modulación de su actividad también podría ayudar a mejorar las terapias actuales y la respuesta de los pacientes de este subtipo de linfoma.

Ficha de la tesis doctoral

  • Título: Noves estratègies terapèutiques en limfoma de cèl·lules del mantell: paper de l'eix FOXO3a-FOXM1
  • Autora: Margalida C. Serra Sitjar
  • Programa de doctorado: Ciencias Biosociosanitarias
  • Departamento: Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud
  • Directores: Silvia Fernández de Mattos y Príam de Villalonga Smith 

 

Fecha de publicación: Tue Oct 31 12:17:00 CET 2017