Escuchar

Esquaramides autoimmolatives: una nova aproximació al transport i alliberament dirigit de fàrmacs

(Contenido en el idioma por defecto)

La tesi doctoral de Marta Ximenis ha permès d’optimitzar el disseny molecular i sintetitzar un profàrmac que conté un agent antitumoral 

A més de presentar una acció bioactiva a l’hora d’arribar a la seva diana terapèutica, els fàrmacs han de superar una sèrie de reptes, com la necessitat d’especificitat, baixa citotoxicitat, capacitat de travessar membranes biològiques o evitar reaccions enzimàtiques no desitjades. Així i tot, un fàrmac pot no arribar a assolir el seu propòsit a causa de les seves propietats intrínseques, com són una baixa solubilitat amb aigua, estabilitat química inadequada o baix perfil farmacocinètic. Per resoldre aquests problemes, els sistemes de transport de fàrmacs pretenen de transportar un fàrmac al seu lloc d’acció de manera eficaç amb un període precís de temps i dosi.

En particular, el transport dirigit de fàrmacs (targeted drug delivery) se centra a minimitzar el dany no desitjat d’agents farmacològics obtenint especificitat i selectivitat al lloc d’acció. Una de les estratègies que inclou aquest camp és l’ús de profàrmacs. Un profàrmac és un compost químic biològicament inactiu que, sota una reacció metabòlica que té lloc dins l’organisme, es transforma en el seu corresponent compost actiu. Generalment, perquè aquesta reacció metabòlica sigui eficient, és habitual incloure un espaiador (linker) entre el centre de reacció (trigger) i el compost que es desitja alliberar. Aquest espaiador es coneix com a autoimmolatiu, ja que, en produir-se la reacció metabòlica, es desencadella i allibera el fàrmac actiu.

En aquesta tesi, desenvolupada al si del grup de Química Supramolecular de la UIB, s’ha fet ús de l’experiència prèvia del grup en la química d'esquaramides per contribuir a les estratègies de transport dirigit de fàrmacs. En concret, s’han desenvolupat una sèrie d’espaiadors autoimmolatius de base esquaramida que, a través d’una reacció intramolecular de ciclació, són capaços d’alliberar fàrmacs i altres molècules d’interès biològic.

Al llarg de la tesi, s’ha optimitzat el disseny molecular i s’ha aconseguit sintetitzar un profàrmac que conté un agent antitumoral de la família de les mostasses de nitrogen. Aquests composts són agents alquilants que causen dany a l'ADN i constitueixen una de les famílies d’agents antitumorals més emprats en el tractament del càncer.

Els estudis duts a terme amb la col·laboració del grup de Biologia Cel·lular del Càncer de la UIB han permès de comprovar l’activitat del profàrmac en cèl·lules tumorals de glioblastoma, LN229. S’han realitzat assajos clonogènics, que permeten d’avaluar la capacitat de les cèl·lules de proliferar i formar clons després del tractament amb l’agent d’estudi. Aquests estudis permeten d’observar que el profàrmac sintetitzat és capaç de reduir significativament la capacitat de proliferació cel·lular i superar, doncs, l’activitat d’altres agents antitumorals com la temozolomida.

Així, el treball desenvolupat obre la porta a l'ús d’esquaramides per a aplicacions biomèdiques, amb la qual cosa s’afrontaran nous reptes en el transport dirigit de fàrmacs.

Fitxa de la tesi doctoral

  • Títol: Development of Squaramide-Based Self-Immolative Spacers for Drug Delivery.
  • Autora: Marta Ximenis Campins
  • Programa de doctorat: Ciència i Tecnologia Química
  • Director: Antoni Costa Torres i Maria del Carme Rotger Pons 

Fecha de publicación: 07/10/2019